Ludzki rekombinowany czynnik antyhemofilowy pochodzący z DNA (czynnik VIII) w leczeniu hemofilii A

HEMOPHILIA A jest recesywnym zaburzeniem genetycznym sprzężonym z chromosomem X, atakującym około na 10 000 mężczyzn, spowodowanym wadliwym lub niedoborem cząsteczki czynnika VIII, powodującym tendencję krwotoczną.1 W najcięższej postaci hemofilia A jest zagrażająca życiu, wyniszczająca. choroba. Wprowadzenie w połowie lat sześćdziesiątych koncentratów czynnika VIII (czynnik antyhemofilowy) pochodzących z osocza umożliwiło skuteczną terapię zastępczą, prowadzącą do dramatycznego wzrostu zarówno jakości życia, jak i długości życia osób chorych na hemofilię A.2 3 4 poleganie na osoczu jako źródle czynnika VIII powodowało narażenie pacjentów z hemofilią na alloantygeny, a także na choroby wirusowe związane z transfuzją, w tym zapalenie wątroby typu B, zapalenie wątroby typu delta, zapalenie wątroby typu C, a ostatnio zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). 4 5 6 W związku z tym istnieje duże zainteresowanie zastosowaniem technologii rekombinacji do opracowania sposobu wytwarzania czynnika VIII w leczeniu hemofilii A, co eliminuje potrzebę polegania na osoczu. Można oczekiwać, że czynnik VIII pochodzący ze zrekombinowanego DNA (rekombinowany czynnik VIII) będzie wolny od wielu zagrożeń związanych z obecną terapią i, co do zasady, będzie dostępny w nieograniczonej ilości. W 1984 r. Dwie grupy jednocześnie ogłosiły udane klonowanie i ekspresję genu czynnika VIII.7, 8 Czynnik VIII jest jednym z największych genów sklonowanych do tej pory, i jest to największe klonowane białko obecnie wykorzystywane w badaniach klinicznych. White i in. opisali dwóch osobników, którzy byli leczeni rekombinowanym koncentratem czynnika VIII9. Obecnie przedstawiamy wieloośrodkowe badanie kliniczne obejmujące 107 pacjentów z hemofilią A, którzy byli leczeni innym preparatem rekombinowanego czynnika VIII.
Metody
Przedmioty
Badania kliniczne z rekombinowanym czynnikiem VIII rozpoczęły się w czerwcu 1988 r. Wszystkie osoby biorące udział w badaniu miały hemofilię A. Osoby z rozpoznanym neutralizującym przeciwciałem przeciwko czynnikowi VIII na podstawie testu inhibitora Bethesda10 zostały wykluczone z badania, podobnie jak osoby wymagające leczenia steroidowego, osoby z innymi zaburzeniami krzepnięcia i wymagające premedykacji (np. leki przeciwhistaminowe) do leczenia. Zarówno osoby seropozytywne z HIV, jak i seronegatywne HIV mogły brać udział w badaniu; jednakże osoby z klinicznymi objawami objawowej choroby HIV lub bezwzględną liczbą komórek CD4 + poniżej 300 na mikrolitr (mierzone w jednym centralnym laboratorium referencyjnym) zostały wykluczone, ponieważ postęp choroby może zakłócać interpretację danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.
Badanie zostało zatwierdzone przez komisje etyczne uczestniczących instytucji i przeprowadzone zgodnie z wytycznymi Food and Drug Administration. Wszyscy badani lub, w przypadku nieletnich, ich rodzice lub opiekunowie byli zobowiązani do udzielenia pisemnej, świadomej zgody, za pomocą formularza zgody zatwierdzonego przez FDA, który wyszczególnił ryzyko i korzyści płynące z badania.
Projekt badania
W badaniu udział wzięło ogółem 107 osób, które przeprowadzono w trzech etapach: porównanie farmakokinetyki uzyskanego z osocza i rekombinowanego czynnika VIII (etap 1), ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia w domu (etap 2), oraz ocena skuteczności i bezpieczeństwa leczenia podczas zabiegów chirurgicznych lub poważnego krwotoku (etap 3)
[więcej w: dyzuria, przodopochylenie miednicy, angiogeneza ]