Molekularne podstawy różnych postaci metachromatycznej leukodystrofii ad 5

Uważa się, że niedobór ten wynika ze zwiększonej wrażliwości zmutowanych polipeptydów arylosulfatazy A na lizosomalne cysteinowe proteinazy.9, 13 Wykazano akumulację polipeptydów arylosulfatazy A w fibroblastach od pacjenta homozygotycznego pod względem allelu A w odpowiedzi na inkubację z inhibitorem proteinazy cysteinowej. na Fig. 3. Wnioskujemy z tych wyników, że wymiana leucyny na prolinę w pozycji 426 zwiększa podatność arylosulfatazy A na lizosomalne cysteinowe proteinazy i powoduje poważne zmniejszenie okresu półtrwania zmutowanych polipeptydów. Identyfikacja związków heterozygotycznych dla allelu pseudoprzetwarzania Arylsulfatazy A i allelu I Wcześniej zidentyfikowano mutacje w allelu pseudoprzetwarzania arylosulfatazy A. 6 Częstość genu tego allelu wynosi od 7,3 do 15 procent, a także osoby homozygotyczne pod względem pseudodeficiency allele są klinicznie zdrowe.3, 4 Zidentyfikowaliśmy dwie osoby ze złożoną heterozygotycznością dla allelu pseudodeficiency i allachu metachromatycznej leukodystrofii I. Oczekuje się, że kombinacja tych alleli zmniejszy aktywność arylosulfatazy A do około 10 procent 14 normy. Obie osoby są w trzeciej dekadzie życia i do tej pory nie mają objawów charakterystycznych dla leukodystrofii metachromatycznej.
Dyskusja
Z tego badania wynika, że istnieje wyraźna korelacja między genotypem arylosulfatazy A a fenotypem klinicznym. Najpoważniejszy typ leukodystrofii metachromatycznej, późna postać infantylna, jest związany z homozygotycznością dla allelu I, który nie koduje funkcjonalnych polipeptydów arylosulfatazy A. Jedna kopia allelu A, kodująca niestabilny, lecz aktywny arylosulfatazę A, jest wystarczająca do złagodzenia przebiegu klinicznego i wytworzenia postaci młodzieńczej, podczas gdy dwie kopie tego allelu pozwalają na najłagodniejszy przebieg choroby, dorosłą postać leukodystrofii metachromatycznej. . Jedna kopia allelu pseudoprzetwarzania arylosulfatazy A jest wystarczająca do utrzymania prawidłowego fenotypu. Chociaż nie można mieć pewności, że u tych osób objawy nie rozwiną się bardzo późno, wydaje się, że próg krytyczny wynosi w przybliżeniu 10 procent resztkowej aktywności arylosulfatazy A. Małe zmiany aktywności resztkowej arylosulfatazy A mogą w dużym stopniu wpłynąć na akumulację substratów i ich kliniczną manifestację.
Przeszczep szpiku kostnego został zaproponowany jako leczenie leachodystrofii metachromatycznej. Poprawę objawów klinicznych odnotowano niedawno u dziewczynki, która przeszła przeszczep szpiku kostnego kilka lat wcześniej.15 Nasze dane potwierdzają pogląd, że niskie poziomy enzymów dostarczanych do mózgu przez komórki mikrogleju pochodzące ze szpiku kostnego dawcy mogą być wystarczające do zmiany przebiegu choroby. Pacjenci z młodzieńczą lub dorosłą postacią leukodystrofii metachromatycznej powinni być lepszymi kandydatami do przeszczepienia szpiku kostnego niż pacjenci z późną infantylną postacią, ponieważ ich poziom aktywności resztkowego arylosulfatazy A jest wyższy i dlatego potrzeba mniejszej ilości enzymu do zastąpienia.
Chociaż średni wiek początku choroby jest wyraźnie różny w trzech postaciach leachodystrofii metachromatycznej, występuje znaczna zmienność wśród pacjentów homozygotycznych względem allelu A Genotyp ten można znaleźć zarówno wśród pacjentów z postacią młodzieńczą, jak i wśród osób dorosłych z chorobą. Taka zmienność może wystąpić w obrębie jednej rodziny10 i sugeruje istnienie dodatkowych loci, które mogą wpływać na kliniczny fenotyp leukodystrofii metachromatycznej. Na przykład wzorzec ekspresji i aktywność proteinaz lizosomalnych może być różny u poszczególnych osób, a to z kolei może wpływać na okres półtrwania zmutowanego białka arylosulfatazy A i wyjaśniać zmienność objawów klinicznych u dorosłych pacjentów z leukodystrofią metachromową.
Finansowanie i ujawnianie informacji
Wspierany przez grant z Deutsche Forschungsgemeinschaft (Gi 155 / 2-1) i Fond der Chemischen Industrie.
Author Affiliations
Z Zakładu Biochemii II. Georg-August-Universität Göttingen, Gosslerstr. 12d, D-3400 Göttingen, Niemcy, gdzie prośby o przedruk należy kierować do doktora Gieselmanna.

[więcej w: olx rzepin, przodopochylenie miednicy, drut kirschnera ]