Molekularne podstawy różnych postaci metachromatycznej leukodystrofii cd

Aktywność arylosulfatazy A zmierzona w transfekowanych komórkach była porównywalna do aktywności w komórkach transfekowanych cDNA typu dzikiego, co wskazuje, że wymiana cysteiny na tryptofan w pozycji 193 jest funkcjonalnie cicha. Spośród trzech zmian znalezionych w allelu I tylko utrata miejsca donorowego splicingu uznano za istotną dla leukodystrofii metachromatycznej. Drugi allach-allel wskazany allelem metachromatycznym leukodystroficznym różnił się od opublikowanej sekwencji arylosulfatazy A w jednej pozycji: przejście C . T powodujące zmianę proli w pozycji 426 na leucynę. Wprowadzenie tej mutacji do cDNA arylosulfatazy A i jej ekspresja w komórkach nerki niemowlęcia-chomika doprowadziła do niewielkiego zwiększenia aktywności arylosulfatazy A w transfekowanych komórkach. Trzy niezależne doświadczenia z transfekcją wykazały, że wzrost ten wynosił tylko 3 procent (zakres od 2 do 5) obserwowanego w komórkach transfekowanych normalnym cDNA arylosulfatazy A. Metachromatyczny allel A leukodystrofii A zatem koduje niską resztkową aktywność arylosulfatazy A.
Częstości alleli I i A wśród pacjentów z metachromatyczną leukodystrofią
Fragmenty A i C (Fig. 1) amplifikowano z DNA 68 pacjentów dotkniętych różnymi postaciami klinicznymi choroby, a częstotliwości alleli I i A określono przez hybrydyzację swoistą dla oligonukleotydów allelowych. Spośród 68 pacjentów 50 miało co najmniej jeden z dwóch allach metachromatycznej leukodystrofii (I lub A). Dwudziestu trzech pacjentów było homozygotycznych pod względem allelu I lub allelu A lub heterozygotycznych pod względem obu alleli. U 18 pacjentów nie stwierdzono ani allelu I, ani allelu A. Ogółem znaleziono 37 alleli alleli i alleli 36 A. Zatem oba allele stanowiły około połowę wszystkich alleli arylosulfatazy A w tej dość typowej selekcji pacjentów z leukodystrofią metachromową.
Dystrybucja alleli I i A wśród pacjentów z różnymi klinicznymi postaciami leukodystrofii metachromatycznej
Tabela 1. Tabela 1. Genotypy i kliniczna postać leukodystrofii metachromatycznej u 68 pacjentów. Wystarczająco dużo informacji było dostępnych dla 66 pacjentów z leukodystrofią metachromową, aby umożliwić klasyfikację ich choroby jako późnej infantylnej, młodzieńczej lub dorosłej. Tabela pokazuje korelację między genotypem a kliniczną postacią choroby. Wszystkich sześciu pacjentów z metachromatyczną leukodystrofią, którzy byli homozygotyczni pod względem allelu I (utrata miejsca donorowego składania egzonu 2) miało postać późnej infantylnej, natomiast pięciu pacjentów było homozygotycznych pod względem allelu A (zastąpienie leucyny proliną w pozycji 426). ) miał formę dorosłą, a trzy miały postać młodzieńczą. Wśród pacjentów z metachromatyczną leukodystrofią młodzieńczą, siedem miało zarówno allel I, jak i allel A. Allel I znaleziono w kombinacji z niezidentyfikowanym allelem u 14 pacjentów z późną infantylną postacią, 2 z nieletnią postacią i z postać dorosła choroby. Allel A znaleziono w kombinacji z niezidentyfikowanym metachromatycznym allelem leukodystroficznym u 10 pacjentów z postacią dorosłą lub młodzieńczą tej choroby.
Rycina 2. Rycina 2. Genotyp i wiek Arylosulfatazy A na początku leukodystrofii metachromatycznej
[przypisy: izotek a alkohol, hormon luteinizujący, gumtree pomorskie ]