Molekularne podstawy różnych postaci metachromatycznej leukodystrofii czesc 4

Genotyp arylosulfatazy A wykreślono w zależności od wieku wystąpienia objawów klinicznych u 19 pacjentów, u których takie dane były dostępne. Wyniki te sugerują, że homozygotyczność względem allelu I predysponuje pacjentów do późnej infantylnej formy leachodystrofii metachromatycznej, homozygotyczności dla allelu A do postaci dorosłej i heterozygotyczności złożonej obu alleli do postaci młodzieńczej. Jest to poparte korelacją wieku w momencie wystąpienia z genotypem (ryc. 2). Wiek początku choroby był znany z 19 pacjentów z metachromatyczną leukodystrofią, którzy mieli całkowicie identyfikowalny genotyp. U pacjentów, którzy byli homozygotyczni wobec allelu I, choroba rozpoczęła się w wieku około 2 lat; u pacjentów, którzy byli homozygotyczni wobec allelu A, początek wynosił od 8 do 22 lat (średnia, 17,3); oraz u pacjentów z obydwoma allelami początek choroby wynosił od 4 do 7 lat (średnia, 5,8).
Bardziej kompletne informacje kliniczne były dostępne dla pięciu z sześciu pacjentów z późną infantylną postacią, którzy byli homozygotyczni pod względem allelu I. We wszystkich przypadkach początkowymi objawami były zaburzenia chodu spowodowane hipotonią mięśniową. U starszych pacjentów pierwsze objawy były neurologiczne lub psychiatryczne. Streszczenie danych klinicznych dla większości pacjentów z postacią późnego zestawu przedstawionego na rysunku 2 zostało przedstawione w innym miejscu
Charakterystyka biochemiczna pacjentów Homozygotyczny wobec allelu I lub allelu A
Pacjenci homozygotyczni pod względem allelu I, który mieli późnokomórkową metachromatyczną leukodystrofię, charakteryzowali się biochemicznie przez brak polipeptydów arylosulfatazy A po metabolicznym znakowaniu fibroblastów [35S] metioniną (dane nie przedstawione). Fibroblasty zawierają trzy formy RNA A arylosulfatazy; najmniejszy, 2,1 kbaza (kb), jest skutecznie poliadenylowany i wydaje się dominującą postacią informacyjnego RNA używanego do translacji, podczas gdy dwie większe formy (3,7 kb i 4,8 kb) są słabo poliadenylowane6. że gatunek 2,1 kb nie był wykrywalny, a poziomy dwóch większych form zostały znacznie zmniejszone w pomiarach całkowitego RNA u pacjenta z metachromatyczną leukodystrofią, który był homozygotyczny pod względem allelu I.6. Wyciągnęliśmy wniosek, że niedobór miejsca składania donorowego eksonu 2 powoduje, że te trzy formy arylosulfatazy A RNA są niestabilne i że obecność allelu I nie prowadzi do syntezy wykrywalnych ilości polipeptydów, które reagują krzyżowo z arylosulfatazą A.
Figura 3. Figura 3. Molekularny fenotyp zmutowanych alleli Arylosulfatazy A. Homogenaty z hodowanych fibroblastów pacjenta z metachromatyczną leukodystrofią, który był homozygotyczny pod względem allelu A (substytucja leucyny w prolinie w pozycji 426) poddano analizie Western blot. Ścieżka pokazuje Western blot homogenatów z nietraktowanych fibroblastów i ścieżkę 2 z fibroblastów traktowanych przez 14 dni inhibitorem proteazy cysteiny (0,8 .mol karbobenzoksy-Phe-Ala diazometyloketonu na litr) .5 Pasmo specyficzne dla arylosulfatazy A jest wskazane przez strzała.
W tym badaniu opisano biochemiczny fenotyp dwóch pacjentów z dorosłą postacią leukodystrofii metachromatycznej, która w tym badaniu okazała się homozygotyczna pod względem allelu A. [9] Inkubacja fibroblastów od tych pacjentów z inhibitorami proteinaz cysteinowych częściowo przywróciła aktywność arylosulfatazy A
[hasła pokrewne: dyzuria, gumtree poznań zwierzaki, sabamed ]