Różnorodność repertuaru immunologicznego i immunoregulacji czesc 4

Niektóre z tych peptydów pochodzą z drobnoustrojów, ale zwykle pochodzą ze zużytych białek jądrowych i cytoplazmatycznych.30-32 Cząsteczka MHC, podobnie jak śmieciarka, przenosi wewnątrzkomórkowe śmieci na zewnątrz.33,34 Wynikiem tego są perypatetyczne komórki T nieustannie napotykają na obecność potencjalnie immunogennych sampeptydów na komórkach prezentujących antygen. Jednak w większości przypadków komórki T ignorują je i pozostają w spokoju. Immunoregulacja przez pozytywny i negatywny wybór komórek T
Zróżnicowanie komórek T w grasicy
Figura 4. Figura 4. Różnicowanie i wybór komórek T w obrębie grasicy. Komórki, które staną się dojrzałymi limfocytami, powstają w szpiku z hematopoetycznej komórki macierzystej, która staje się zaangażowanym prekursorem limfocytów pod wpływem różnych cytokin, czynników wzrostu i wyspecjalizowanych komórek pielęgnicy. Czynniki te wyzwalają szlaki biochemiczne z kluczową rolą w określaniu losów prekursorów limfocytów. Notch-1, receptor na prymitywnych komórkach, wiąże się z cząsteczkami powierzchniowymi na komórkach zrębowych w niektórych mikrośrodowiskach i aktywuje program, który kieruje prymitywną komórkę do linii T.
Po aktywacji szlaku Notch komórki pro-T migrują do strefy kory mózgowo-mlecznej grasicy, gdzie zaczynają różnicować, przestawiać geny zmiennych regionów i namnażać się. Program kończy się w regionie rdzeniastym, a komórka wychodzi jako dojrzała komórka T z unikalnym receptorem antygenu. Przechodząc przez grasicę, ponad 98% rozwijających się komórek T umiera w wyniku zaprogramowanej śmierci komórki. To, czy komórka żyje, czy umiera, zależy od dopasowania lub powinowactwa wiązania między jego receptorami antygenowymi i peptydami w grasicy. Peptydy te są prezentowane przez cząsteczki HLA na komórkach nabłonkowych w strefie korowej i komórkach dendrytycznych w strefie rdzeniastej grasicy.
Prekursor limfocytów T migruje ze szpiku kostnego do strefy kory mózgowo-mlecznej grasicy, gdzie zaczyna różnicować, przestawiać geny zmiennych regionów i namnażać się. Ten złożony program kończy się w regionie rdzeniastym grasicy, z którego wychodzi dojrzała limfocyt T (ryc. 4). Podczas przechodzenia przez grasicę ponad 98 procent niedojrzałych komórek T ulega apoptozie. To, czy komórka żyje, czy umiera, zależy od powinowactwa wiązania receptorów antygenu z peptydami w obrębie grasicy.35,36 Jeśli powinowactwo wiązania jest wysokie, komórka umiera; jeśli nie ma powinowactwa, komórka umiera. Jeśli powinowactwo jest w porządku, komórka żyje. Przeżycie rozwijającej się komórki T z powodu powinowactwa słusznego jest nazywane selekcją pozytywną; nieprawidłowe powinowactwo skazuje komórkę na śmierć przez apoptozę (selekcja negatywna) .37
Ektopowe autoantygeny w grasicy
Zdumiewające jest, że komórki nabłonka grasicy produkują i eksponują autoantygeny ektopowe. Derbinski i współpracownicy zademonstrowali wytwarzanie przez te komórki trzech antygenów komórek wysp trzustkowych: dekarboksylazy kwasu glutaminowego (GAD67), insuliny i IA-2.38,39. Te komórki grasicy wytwarzają również autoantygen kolagenu typu IV zespołu Goodpasture, 40 i jest on prawdopodobne jest, że wszystkie prezentowane przez nich peptydy pochodzą od autoantygenów. Te sampeptydy odgrywają kluczową rolę w orientowaniu repertuaru receptora komórek T w kierunku własnych antygenów i eliminowaniu potencjalnie szkodliwych komórek T o wysokim powinowactwie do tych antygenów własnych. 42 na autoantygeny w grasicy myszy wpływa gen aire43; komórki nabłonka grasicy myszy z niedoborem aire nie wykazują autoantygenów.44 Co godne uwagi, u ludzi i myszy pozbawionych funkcjonalnego genu AIRE lub genu Aire rozwija się szereg chorób autoimmunologicznych.45,46
Degeneracja receptorów antygenów
Nie tylko większość nowo powstałych komórek T ma anty-własne receptory 47, ale wiele komórek B powstaje ze szpiku kostnego z takimi receptorami. Jednakże, z powodu degeneracji specyficzności wiązania ich receptorów, pierwotne komórki T i komórki B mogą również wiążą obce antygeny.49-51 Istnieją ponadto wyraźne dowody na to, że mutacje w genach zmiennego regionu przekształcają te wielospecyficzne anty-autoanty-obce receptory limfocytów B w specyficzne receptory anty-obce. [52] Implikacja kliniczna w tym przypadku dotyczy immunizacji może doprowadzić do uniknięcia autoimmunizacji, która jest główną zasadą hipotezy higienicznej: brudne środowisko hamuje podatność na choroby autoimmunologiczne i alergiczne, podczas gdy czyste środowisko ma odwrotny skutek.53
Aktywacja limfocytów
Aktywacja dojrzałych limfocytów T wymaga wielu sygnałów. 54-57. Wiązanie receptora antygenowego komórki T z kompleksem peptydów HLA aktywuje tylko jeden sygnał
[więcej w: anty hbs cena, fizjoterapia po angielsku, espumisan przed badaniem usg jamy brzusznej ]
[więcej w: sobycor, szpital grucy otwock, drut kirschnera ]